Pentosas-Fosfato

Ruta de la pentosa fosfato

La ruta de la pentosa fosfato, también conocida como lanzadera de fosfatos de pentosas, es una ruta
metabólica estrechamente relacionada con la glucólisis, durante la cual se utiliza laglucosa para generar ribosa,
que es necesaria para la biosíntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos. Además, también se obtiene poder
reductor en forma de NADPH que se utilizará comocoenzima de enzimas propias del metabolismo anabólico.

De esta manera, este proceso metabólico, el cual es regulado por insulina, tiene una doble función, ya que la
glucosa se usa para formar NADPH, mientras que también se puede transformar en otros componentes del
metabolismo, especialmente pentosas, utilizadas para la síntesis de nucleótidos y de ácidos nucleicos. Así,
se forma un puente entre rutas anabólicas y catabólicas de la glucosa.

La ruta de la pentosa fosfato tiene lugar en el citosol, y puede dividirse en dos fases:

• Fase oxidativa: se genera NADPH.
• Fase no oxidativa: se sintetizan pentosas-fosfato y otros monosacáridos-fosfato.+

Fase oxidativa

Durante fase oxidativa, a partir de glucosa-6-fosfato obtenida mediante la fosforilación de la glucosa libre, se
obtiene NADPH y finalmente se forma la pentosa ribulosa-5-fosfato, motivo por el cual este proceso metabólico
se denomina “la ruta de la pentosa fosfato”.

La primera reacción es la oxidación de la glucosa-6-fosfato, llevada a cabo por la enzima glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa. En este primer paso se deshidrogena el grupo C1 para dar un grupocarboxilo, el cual, junto al C5,
 forma una lactona, es decir, un éster intramolecular. Es aquí donde se liberan dos hidrógenos de los cuales se
transfiere un protón (H⁺) y dos electrones (e^-) (hidridión) al NADP⁺ que actúa como aceptor de electrones
reduciéndose hasta formar la primera molécula de NADPH; el protón sobrante queda libre en el medio.

Acto seguido, se produce la hidrólisis de la lactona gracias a la actuación de la lactonasa, con lo que se obtiene
el ácido libre 6-fosfogluconato. Seguidamente, éste último se transforma enribulosa-5-fosfato por acción de la
 6-fosfogluconato deshidrogenasa. Aquí se obtiene la segunda molécula de NADPH, además de la liberación de
una molécula de CO₂ debido a ladescarboxilación oxidativa del ácido libre.

Finalmente, la enzima pentosa-5-fosfato isomerasa, mediante un intermediario endiol, isomeriza la
ribulosa-5-fosfato y la convierte en ribosa-5-fosfato, gracias a la transformación del grupo cetosaen aldosa.
Esta última reacción prepara un componente central de la síntesis de nucleótidos para la biosíntesis de RNA,
DNA y cofactores de nucleótidos. Al mismo tiempo, lleva a cabo la transición hacia la fase no oxidativa de la ruta
 metabólica de la pentosa fosfato.

De este modo se acaba obteniendo dos moléculas de NADPH que, además de su uso en la biosíntesis reductiva,
 también es responsable del mantenimiento de un medio reductor en la célula. Esto puede verse si hay un déficit
de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, producido por un defecto en un gen que se encuentra en el cromosoma X,
 pudiendo afectar con mayor proporción a los varones.

Los glóbulos rojos de la sangre necesitan grandes cantidades de NADPH para la reducción de la hemoglobina
 oxidada y para poder regenerar el glutatión reducido, un antioxidante que presenta importantes funciones como la
 eliminación de peróxidos y la reducción de ferrihemoglobina (Fe3+). Estas necesidades se ven cubiertas gracias
 a la ruta de la pentosa fosfato con el intermediario de reducción NADPH. Sin embargo, si existe este defecto
 genético, debido a la ingesta de algún determinado medicamento, como el antimalárico primaquina, o algunos
vegetales, como por ejemplo las habas, los eritrocitos se distribuyen en un lugar de debilidad, pudiendo desenvolver
 en una grave anemia hemolítica. Esta mutación genética podría aumentar la producción de peróxidos y con ello
 también habría la oxidación de los lípidos de membrana, junto a la aceleración de la degradación de los eritrocitos
 De este modo, se puede observar como la ruta de la pentosa fosfato es la única vía metabólica por la cual estas
células pueden producir NADPH.

A pesar de todo, los afectados por este problema congénito se ven altamente favorecidos en un aspecto. Estos
 suelen vivir en zonas tropicales, ya que son mejores protectores contra infecciones de malaria. Esto puede verse
 explicado por la necesidad inmediata de los plasmodios hacia un medio reducido para su metabolismo, ya que
 los parásitos resisten mucho menos el estrés oxidativo respecto a sus células huésped.

Fase oxidativa de la ruta de la pentosa fosfato.

La reacción general de esta primera fase es:

Glucosa-6-fosfat + 2 NADP⁺ + H₂O → Ribulosa-5-fosfat + 2 NADPH + 2 H⁺ + CO₂

Así, se puede ver como el NADPH es usado en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, reacciones de
 hidroxilación de neurotransmisores, detoxificación de peróxidos de hidrógeno, así como en el mantenimiento del
glutatión en su forma reducida.

Fase no oxidativa

La fase no oxidativa de la ruta de la pentosa fosfato se inicia en caso que la célula necesite más NADPH que
 ribosa-5-fosfato. En este segundo proceso se encuentran una compleja secuencia de reacciones que permiten
cambiar los azúcares C3, C4, C5, C6 y C7 de las pentosas para poder formar finalmente
gliceraldehído-3-fosfato y fructosa-6-fosfato, los cuales podrán seguir directamente con la glucólisis.

Esta fase conlleva toda una serie de reacciones reversibles, el sentido de las cuales depende de la
disponibilidad del sustrato. Asimismo, la isomerización de ribulosa-5-fosfato a ribosa-5-fosfato es también
reversible. Esto nos permite poder eliminar el excedente de ribosa-5-fosfato para acabar transformándolo en
 productos intermediarios de la glucólisis.

La primera reacción llevada a cabo es la epimerización, regulada mediante la enzima pentosa-5-fosfato
epimerasa, que convertirá la ribulosa-5-fosfato, producto de la fase oxidativa, en xilulosa-5-fosfato, generando así
 el sustrato necesario para la siguiente reacción controlada por la transcetolasa, la cual actúa junto a la coenzima pirofosfato de tiamina (TPP). Ésta convertirá la xilulosa-5-fosfato en ribosa-5-fosfato y, mediante la transferencia de una unidad de C2 de la cetosa a la aldosa, se producirá
gliceraldehído-3-fosfato y sedoheptulosa-7-fosfato.

Sucedido esto, la transaldolasa, con la ayuda de un resto lisina en su centro activo, transfiere una unidad C3 de
 la sedoheptulosa-7-fosfato a gliceraldehído-3-fosfato, con lo que se formarán la tetrosa eritrosa-4-fosfato, además
de uno de los primeros productos finales: la hexosa fructosa-6-fosfato, la cual se dirigirá hacia la glucólisis.

Acto seguido, la enzima transcetolasa vuelve a transferir una unidad C2, desde la xilulosa-5-fosfato a
 eritrosa-4-fosfato, consiguiendo así formar otra molécula de fructosa-6-fosfato y un gliceraldehído-3-fosfato,
 ambos intermediarios de la glucólisis. De esta manera, se cierra la fase no oxidativa de esta ruta metabólica.

Esta fase de la ruta conectará los procesos metabólicos que generan NADPH con los que originan NADH/ATP.
Por otra parte, el gliceraldehído-3-fosfato y la fructosa-6-fosfato pueden intervenir, en vez de en el glucólisis, en la
 gluconeogénesis para formar una nueva síntesis de glucosa.

Fase no oxidativa de la ruta de la pentosa fosfato.

Glucogenólisis

Glucogenolisis

La glucogenólisis es un proceso catabólico llevado a cabo en el citosol que consiste en la remoción de un monómero de glucosa de una molécula de glucógeno mediante fosforilación para producir glucosa 1 fosfato, que después se convertirá en glucosa 6 fosfato, intermediario de la glucólisis. Es antagónica de la glucogenogénesis. Estimulada por el glucagón en el hígado, epinefrina (adrenalina) en el músculo e inhibida por la insulina. ¹

Es un proceso que requiere un grupo específico de enzimas citosolíticas: la glucógeno fosforilasa que segmenta secuencialmente los enlaces glucosídicos, la fosfoglucomutasa que convierte la G1P en G6P la cual puede hidrolizarse a glucosa (en hígado) o seguir la vía glucolítica (hígado y músculo) y por último la Glucosil Transferasa α(1→4) y la amilo-1,6-glucosidasa, que se encarga de hidrolizar las ramificaciones. Su deficiencia produce la Enfermedad de Cori y la Enfermedad de Pompe.

Glucogenogénesis

La glucogenogénesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de glucógeno (también llamado
glicógeno) a partir de un precursor más simple, la glucosa-6-fosfato. Se lleva a cabo principalmente en el hígado,
 y en menor medida en el músculo, es activado por insulina en respuesta a los altos niveles de glucosa, que
 pueden ser (por ejemplo) posteriores a la ingesta de alimentos con carbohidratos.

Se forma por la incorporación repetida de unidades de glucosa, la que llega en forma de UDP-Glucosa a un partidor
 de glucógeno preexistente que consiste en la proteína glucogenina, formada por 2 cadenas, que al
autoglicosilarse puede unir cada una de sus cadenas a un octámero de glucosas. Para que la glucosa-6-fosfato
 pueda unirse a la UDP requiere de la participación de dos enzimas, la primera, fosfoglucomutasa, modifica la
 posición del fosfato a glucosa-1-fosfato.

La glucosa-1-fosfato es el precursor para la síntesis de glucógeno pero también es el producto de su degradación.
 La síntesis de glucógeno requiere de aporte energético. El dador de glucosa para la sínteis de glucógeno es la
UDP-glucosa donde el residuo glucosilo está activado para su transferencia, por su combinación con un
compuesto de alta energía como el UTP.

Pasos

• La Glucosa se convierte en glucosa-6-fosfato mediante una reacción irreversible catalizada por la 
• glucoquinasa o hexoquinasa dependiendo del tejido en cuestión.

glucosa + ATP → glucosa-6-P + ADP

• Glucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato por la acción de la Fosfoglucomutasa, mediante la 
• formación obligada de un compuesto intermediario, glucosa-1,6-bisfosfatasa.

glucosa-6-P ←→ glucosa-1-P

• Glucosa-1-fosfato se convierte en UDP-glucosa por la acción de la UDP-glucosa pirofosforilasa (llamada
•  también uridil transferasa).

glucosa-1-P + UTP → UDP-glucosa + PPi

• Las moléculas de glucosa son acopladas en cadena por la glucógeno sintasa, este paso debe realizarse 

         sobre un primer preexistente de glucógeno. La glucógeno sintasa actúa es decir formando alargamientos
           lineales de ramas preexistentes, solamente formando uniones α1-4 permitiendo la union de glucosa a 
           glucógeno preexistente. Las ramificaciones son producidas por la enzima ramificadora del glucógeno,

          la cual transfiere un fragmento de 6 a 8 unidades del extremo no reductor y lo une a una glucosa por un 

          enlace α-1,6. Esto posibilita que ambas cadenas puedan continuar alargándose mediante uniones α-1,4

         de glucosas hasta poder producir nuevas ramificaciones. Es la vía generadora de glucógeno.

Glucogénesis

Gluconeogénesis

Gluconeogénesis es el proceso de formación de carbohidratos a partir de ácidos grasos y proteínas, en lugar de hacerlo de carbohidratos. Intervienen, además del piruvato, otros sustratos como aminoácidos y glicerol. Se realiza en el citosol de las células hepáticas y en él intervienen las enzimas glucosa-6-fosfatasa, fructosa 1,6-bifosfatasa y fosfoenolpiruvato carboxicinasa, en lugar de hexocinasa, fosfofructocinasa y piruvato cinasa, respectivamente, que son estas últimas las enzimas que intervienen en la glucolisis.

El aminoácido alanina, transportado del músculo al hígado, puede convertirse en glucosa.

En el tejido adiposo, los acilgliceroles, mediante hidrólisis, pasan continuamente a glicerol libre, que llega al hígado en donde, inicialmente, se convierte en fructosa 1,6 bifosfato y posteriormente en glucosa.

Lanzaderas Mitocondriales

LANZADERAS MITOCONDRIALES

Las moléculas de NAD⁺ y NADH no pueden atravesar la membrana mitocondrial interna, que es una barrera selectiva. Por ello el NADH generado durante la glicolisis y por otras deshidrogenasas citosólicas no puede atravesar dicha membrana para llegar a la matriz mitocondrial y dar su par de electrones al complejo I de la cadena transportadora.

Para poder transferir ese " poder reductor " generado en el citosol hasta la cadena transportadora de electrones existen en las células de mamífero dos sistemas de lanzadera de solutos que permiten la transferencia de pares de electrones y protones ( pares de átomos de hidrógeno ) bien directamente hasta la cadena transportadora, bien hasta la matriz mitocondrial.

Existen dos mecanismos diferentes para el transporte hasta la mitocondria de los equivalentes de reduccion contenidos en el NADH.H⁺ producido en el citoplasma:

a) Lanzadera Malato-Aspartato:

Los equivalentes de reduccion contenidos en el NADH.H+  producido en el citoplasma  son transferidos al oxalacetato para formar malato, en una reaccion catalizada por la enzima malato deshidrogenasa citoplasmatica:

Cytosol: Oxalacetato + NADH.H+  —-à Malato + NAD+

El Malato puede atravezar las membranas mitocondriales y entrar en la matrix mitochondrial. Una vez alli el malato es deshidrogenado por la enzima mitocondrial malato deshidrogenasa:

Mitocondria: Malato + NAD+ ——à oxalacetato + NADH.H+ 

El oxalacetato es transaminado a aspartate, el cual sale de la mitocondria y una vez en el citosol, es transaminado a oxalacetico comenzando un nuevo ciclo.

Debido a que esta lanzadera regenera NADH.H+  dentro de la mitocondria, el rendimiento energetico del NADH.H+  generado en el citoplasma es el mismo que si fuera generado directamente en la mitocondria ( 3 ATP o 2.5 ATP, dependiendo de la equivalencia que se siga)

b)    La lanzadera del glicerofosfato

Con esta lanzadera, los equivalentes de reduccion del NADH.H+ citosolico son transferidos a dihydroxiacetona fosfato para formar glicerol 3-fosfato, en una reaccion catalizada por la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa citoplasmatica, que oxida al NADH.H+  del citosol:

Cytosol: dihidroxyacetona (P)+ NADH.H+  —-à glicerol 3 (P) + NAD+

El glicerol 3 (P) es deshidrogenado por la glicerol 3 (P) dehidrogenasa mitocondrial, localizada en la superficie exterior de la membrane interna de la mitocondria. Esta enzima es una flavoproteina y los equivalentes de reduccion son transferidos en la membrane interna de la mitocondria:

Membrana interna: glicerol 3 (P) + FAD –à dihidroxiacetona (P) + FADH2

Observe que los equivalentes de reduccion han sido transferidos  al FAD y no al NAD. Esto significa que el FADH2 es el cofactor que sera oxidado en la Cadena Respiratoria, y por tanto, el uso de este shuttle en la cadena respiratoria provoca un rendimiento de menos ATP: 2 ATP o 1.5 ATP, dependiendo de la convencion seguida para los rendimientos de los cofactores reducidos.

Como se sabe, hay libros de texto que consideran que cada NADH.H+ al oxidarse en la cadena respiratoria, libera energia suficiente para la sintesis de 3 ATP, mientras que cada FADH2 oxidado libera energia requerida para la sintesis de 2 ATP. Otros libros indican que el rendimiento es de 2.5 ATP por cada NADH.H+ oxidado en la cadena respiratoria y de 1.5 ATP por cada FAD.

Sea una u otra la equivalencia seguida, en todos los casos la oxidacion del NADH.H+ citoplasmatico rinde un ATP menos cuando el shuttle del glicerofosfato es usado, que cuando se utiliza el shuttle del malato-aspartato.

El uso de uno u otro shuttle y la equivalencia energetica usada explican los diferentes valores que pueden encontrarse en diferentes textos al describir el balance energetico de la glicolisis aerobia o de la oxidacion total de un mol de glucosa. Estas diferencias seran analizadas en detalle en futuros posts.

Fermentación alcohólica

La fermentación alcohólica es un proceso biológico de fermentación en plena ausencia de aire (oxígeno - O₂), originado por la actividad de algunos microorganismos que procesan los hidratos de carbono (por regla general azúcares: como pueden ser por ejemplo la glucosa, la fructosa, la sacarosa, el almidón, etc.) para obtener como productos finales: un alcohol en forma de etanol (cuya fórmula química es: CH₃-CH₂-OH), dióxido de carbono (CO₂) en forma de gas y unas moléculas de ATP que consumen los propios microorganismos en su metabolismo celular energético anaeróbico. El etanol resultante se emplea en la elaboración de algunas bebidas alcohólicas, tales como el vino, la cerveza, la sidra, el cava, etc.¹ Aunque en la actualidad se empieza a sintetizar también etanol mediante la fermentación a nivel industrial a gran escala para ser empleado como biocombustible.^2 3

La fermentación alcohólica tiene como finalidad biológica proporcionar energía anaeróbica a los microorganismos unicelulares (levaduras) en ausencia de oxígeno a partir de la glucosa. En el proceso las levaduras obtienen energía disociando las moléculas de glucosa y generan como desechos alcoholy dióxido de carbono CO₂. Las levaduras y bacterias causantes de este fenómeno son microorganismos muy habituales en las frutas y cereales y contribuyen en gran medida al sabor de los productos fermentados (véase Evaluación sensorial).⁴ Una de las principales características de estos microorganismos es que viven en ambientes completamente carentes de oxígeno (O₂), máxime durante la reacción química, por esta razón se dice que la fermentación alcohólica es un proceso anaeróbico.

Ciclo De Cori- Fermentación Láctica

Ciclo de Cori

El ciclo de Cori es la circulación cíclica de la glucosa y el lactato entre el músculo y el hígado.

Las células musculares se alimentan principalmente de glucosa de sus reservas glucogénicas y sobre todo de la que llega a través de la circulación sanguínea procedente del hígado. Durante el trabajo muscular, en presencia de una gran actividad glucogenolítica anaerobia, se producen grandes cantidades de lactato, que difunde a la sangre para ser llevado al hígado. Ello es debido a que las células musculares carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa, por lo que la glucosa fosforilada no puede salir a la circulación. El lactato en el hígado es convertido nuevamente en glucosa porgluconeogénesis, retornando a la circulación para ser llevada de vuelta al músculo. Representa la integración entre laglucólisis y gluconeogénesis de diferentes tejidos del cuerpo. Descrito en 1929 por Salcedo, Gerti y Carl Cori(ganadores del premio Nobel de Medicina y Fisiología, 1947).